Le Destin de Lisa est en réalité une adaptation de la telenovela colombienne : "Yo soy Betty la fea" qui signifie littéralement en français "je suis Betty la moche". Un autre déclinaison passe actuellement sur TF1, l'Américaine nommée Ugly Betty. Programme phare sur la ménagère de moins de 50 ans (avec près de 40% de parts de marché sur la cible), le Destin de Lisa est une comédie romantique mettant en scène une jeune fille gentille et intelligente, mais au physique ingrat. Il est vrai qu'elle se cache derrière des grosses lunettes et un appareil dentaire. Elle a décidé de postuler chez Kerima Moda, une maison de couture, mais a vite été expédié dehors en raison de son apparence peu avantageuse. Pourtant, par un concours de circonstance, elle va sauver la vie du patron de Kerima, ce dernier décidera alors de lui laisser sa chance et de l'engager.

Au fil du programme, l'assistante de direction va s'améliorer, et tomber amoureuse de son patron. Elle va même se marier dans ce coffret numéro 4, avec lui. Comment a t-elle pu accomplir une telle transformation ? Réponse dans ces épisodes ...