Si l'intrigue débute en 1990 à New York, lorsque Harvey reçoit la visite de son ancien ami Jim, le scénario nous replonge rapidement dans les années 1920, alors que les deux personnages étaient encore enfants et faisaient connaissance à bord d'un train des orphelins. Car, la bande dessinée s'inspire de faits réels, qui perdureront jusqu'en 1929 : A cette époque, de nombreux enfants abandonnés (ou orphelins) errent dans les rues de New York et constituent des cibles faciles pour la pègre locale. C'est pourquoi le révérend Charles Loring Brace, décide de fonder la Children's Aid Society, une organisation qui décide de rassembler ces candidats à l'adoption, avant de les envoyer dans le Middle West américain où l'on cherche à la fois de enfants (surtout les familles issus de l’émigration européenne) mais aussi de la main d'œuvre. A chaque arrêt du train, les enfants sont ainsi inspectés par les candidats qui voudront bien s'en occuper, jusqu'à leurs 17 ans. De prime abord, les autorités ont décidé de ne pas séparer les fratries, et Jim Smith compte ainsi rester avec son petit frère Joey. Ils furent au total plus de 250.000 enfants déplacés, et le Train des Orphelins nous raconte une histoire bien singulière, et parfois oubliée, de la réalité aux États-Unis, et du pragmatisme, parfois trop exacerbée, des autorités de l'époque.

En 1990 donc, Jim vit désormais dans une ferme au cœur du Kansas avec sa femme, mais pense toujours à son petit frère Joey qu'il n'a pas revu depuis soixante-dix ans. Adopté par un couple de Mexicains, il habite toujours dans la petite ville de Cowpoke Canyon, et s'interroge lui aussi sur le devenir de son ainé. Le destin finira pourtant par les réunir, à l'occasion de troublantes circonstances. L'intrigue nous replonge alors en 1922, et cette ellipse temporelle nous reconduit à Cowpoke Canyon, où les orphelins font office de main d'œuvre docile aux maître des lieux. Joey a bien du mal à s'en sortir, tandis que son amie Lisa est désormais mariée et essaye de dissimuler son passé décidément bien trop encombrant. Nous en prendrons connaissance bien des années plus tard, à travers une lettre dévoilant le secret d'Harvey (le garçon qui a pris l'identité de Jim dans les années 1920), c'est à dire avoir été le témoin d'un meurtre orchestré par Joey. Le pire étant que Anna, la petite sœur de Jim et Joey, est restée toute sa vie avec celle qu'elle pensait être son frère. La découverte du secret de Lisa promet de multiples révélations. Mais la série va se poursuivre malgré tout ...